Dieser Artikel wurde erstmals publiziert auf der Seite von Chronic Pain Partners. Die Autorin des englischen Originals ist Jacqueline Teti, die uns freundlicherweise die Erlaubnis zur Übersetzung erteilt hat. Den englischen Artikel könnt ihr hier lesen: https://www.chronicpainpartners.com/update-on-gene-linked-to-hypermobile-eds/

Über die ersten Ergebnisse zu Kallikrein habe ich in diesem Blog berichtet:

Norris-Labor findet HEDS-Gen: Kallikrein

Die Ehlers-Danlos-Syndrome (EDS)

Die Ehlers-Danlos-Syndrome (EDS) sind eine Gruppe von 13 erblichen Bindegewebserkrankungen. Die häufigste Form ist das hypermobility EDS (hEDS), das rund 90 % aller EDS-Fälle ausmacht. Für die meisten Formen von EDS kann eine genetische Untersuchung die Diagnose bestätigen. Für hEDS gibt es jedoch bis heute keinen in der Klinik eingesetzten Gentest. Ohne diesen „harten Beweis“ sind hEDS-Patient*innen häufig mit Skepsis seitens medizinischer Fachkräfte konfrontiert.

Die Eingrenzung eines mit hEDS assoziierten Gens war historisch schwierig, vor allem weil Patient*innen mit hEDS eine große Vielfalt an Symptomen erleben, darunter muskuloskelettale Schmerzen, gastrointestinale Motilitätsstörungen, autonome Dysfunktion, Immundysregulation, Mastzellaktivierungssyndrom, chronische Erschöpfung, Gelenkinstabilität

Eine neue Studie, geleitet von Dr. Cortney Gensemer (selbst EDS-Patientin), stellt nun einen echten genetischen Durchbruch in der hEDS-Forschung dar. Ihr Fokus lag auf der Kallikrein-(KLK)-Genfamilie, einer Gruppe von 15 Genen, die an zahlreichen biologischen Prozessen beteiligt sind, wie etwa:

extrazelluläre Matrix (ECM)
Integrität des Bindegewebes
Gefäßtonus und autonome Regulation
Entzündung
endokrine Signalwege

Was die Studie herausfand

KLK-Genvariante bei hEDS gefunden

In der Studie wurde eine Whole-Exome-Sequenzierung (WES) bei 200 Personen mit hEDS durchgeführt. Dabei wurden 49 Genvarianten in 14 der 15 KLK-Gene identifiziert. 33,5 % der Teilnehmenden trugen mindestens eine seltene oder ungewöhnliche KLK-Genvariante.

KLK15-Variante tritt familiär gehäuft auf

Zwei Familien wurden untersucht: eine mit vier Generationen von Betroffenen und eine zweite mit Mutter und Tochter. In beiden Familien fand sich dieselbe Variante im KLK15-Gen (p.Gly226Asp) bei allen Betroffenen. In der vier Generationen umfassenden Familie trugen alle mit hEDS die KLK15 p.Gly226Asp-Variante, während alle ohne hEDS diese Variante nicht hatten. Dies ist ein starker Hinweis darauf, dass die KLK15-Variante direkt mit hEDS in diesen Familien zusammenhängt.

KLK15 in verschiedenen Geweben nachweisbar

Das KLK15-Gen wurde bei Menschen und Mäusen in vielen Geweben gefunden, u. a.:

Drüsengewebe (z. B. Nebenniere, Schilddrüse)
Magen-Darm-Gewebe (z. B. Dickdarm, Magen)
Mastzellen (eine Art Immunzellen)
vorderes Kreuzband (ACL)
dermale Fibroblasten

Viele dieser Gewebe sind auch bei hEDS und den typischen Begleiterkrankungen betroffen.

KLK15 „spricht“ mit vielen anderen Proteinen

KLK15 interagiert mit 23 weiteren Proteinen. Zehn davon stehen mit der extrazellulären Matrix (ECM) in Zusammenhang – dem „Gerüst“ des Körpers, das Gewebe zusammenhält und die Zellkommunikation ermöglicht. Die übrigen 13 Proteine sind mit Prozessen wie Immunfunktion oder intrazellulärer Signalübertragung verbunden. Dies deutet darauf hin, dass Varianten des KLK15-Gens weitreichende Auswirkungen auf mehrere Körpersysteme haben können.

Mäuse mit KLK15-Variante zeigen hEDS-Merkmale

Mäusen wurden gezielt die KLK15 p.Gly226Asp-Variante eingebaut. Sie entwickelten ähnliche Merkmale wie Menschen mit hEDS: dünnere Kollagenfasern, schwächere oder überdehnbare Sehnen, Herzklappenprobleme und Mitralklappenprolaps. Neben einer gestörten ECM zeigten sich auch Veränderungen in der Signalgebung des Immunsystems.

Was bedeutet das für hEDS?

Die Identifizierung der KLK15-Variante (p.Gly226Asp) als direkt krankheitsverursachendes Gen bei hEDS ist ein bedeutender wissenschaftlicher Durchbruch. Die Studie zeigt außerdem, dass diese Variante sowohl Bindegewebsstörungen als auch Immundysregulation verursachen kann.

Da jedoch nur 33,5 % der Teilnehmenden in dieser Studie eine KLK-Variante trugen, deuten die Ergebnisse darauf hin, dass hEDS höchstwahrscheinlich durch mehrere Gene (innerhalb und außerhalb der KLK-Familie) sowie mögliche Umweltfaktoren verursacht wird.

Auch wenn weitere Forschung notwendig ist, markiert diese Arbeit einen spannenden ersten Schritt hin zu einer besseren Diagnose und Behandlung von hEDS in der Zukunft.

Jacqueline Teti, Autorin und Patientin mit Hypermobilitätsspektrumstörung
September 2025

Studie:

Cortney Gensemer, Taylor Petrucci, Tyler Beck, Victoria Daylor, Molly Griggs, Charlotte Griggs, Amy Weintraub, Kathryn Byerly, Lilong Guo, Jordan Morningstar, Isabelle Kornblau, Rachel Biggs, Kelsey Moore, Natalie Koren, Christina Hastings, Emily Oberlies, Ella R. Zientara, Elsie Devey, Sarah Dooley, Kristina Stayer, Roman Fenner, Katherine Singleton, Sofia Luzbetak, Deatra Bear, Rebecca Byrd, Julianna Weninger, Erika Bistran, Gyda Beeson, Joshua Kerns, Madalyn Osterhaus, Emily Fleck, Jillian Schnaudigel, Shaina Butler, Sydney Severance, Wiley Kendall, Joe R. Delaney, Daniel P. Judge, Peng Chen, Hai Yao, Jan Guz, Alexander Awgulewitsch, Steven A. Kautz, Rupak Mukherjee, Robert Price, Fraser Henderson, Steven Shapiro, Clair A. Francomano, Jason C. Kovacic, Mark Lavallee, Amy R. Kontorovich, Takiy-Eddine Berrandou, Susan A. Slaugenhaupt, David Milan, Anne Maitland, Sunil Patel, Nabila Bouatia-Naji, Russell A. Norris,
KLK15 alters connective tissues in hypermobile Ehlers-Danlos syndrome,
iScience,
Volume 28, Issue 9,
2025,
113343,
ISSN 2589-0042,
https://doi.org/10.1016/j.isci.2025.113343.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004225016049